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更新日:2019年2月14日

臨床検査学科

研究概要 山田 武司

研究テーマ:CD8陽性T細胞に焦点を当てた免疫応答メカニズムの解析

背景

我々は日頃から様々な病原体に曝されて生活をしているが、感染症を引き起こすことは希である。なぜならヒトの体には病原体に対する免疫系が備わっており、絶えず病原体を排除するシステムが働いているからである。ヒトの免疫系は、生まれながらに備わっている自然免疫と、感染やワクチンの接種によって得られる獲得免疫が存在する。自然免疫によって排除されない病原体の侵入に対して獲得免疫は病原体に特異的なT細胞やB細胞を活性化することで病原体を排除する。 当研究室では、獲得免疫のなかでもウイルスなどの病原体に感染した細胞の排除に働くCD8陽性T細胞に焦点を当てた以下の3つのメカニズムについて研究を行っている。

  1. 未感作(ナイーブ)T細胞の増殖制御メカニズム
  2. 細胞傷害性T細胞および記憶(メモリー)T細胞への分化制御メカニズム
  3. 活性化T細胞の疲弊メカニズム

樹状細胞からの抗原提示を受けたナイーブCD8陽性T細胞は、活性化したのち増殖し、感染細胞を効率的に排除する細胞傷害性T細胞へと分化、もしくは二度目の侵入に対して効果的に作用するメモリーT細胞へと分化する。また、慢性感染症が起こっている様な場合は、繰り返される抗原刺激などにより細胞疲弊が起こり、細胞傷害性T細胞の機能低下が見られる。これらの増殖や分化、および疲弊については未解明な部分が多く、感染症克服を目指した免疫学的研究の重要課題となっている。そこで我々は、CD8陽性T細胞の増殖・分化・疲弊を制御するメカニズムの解明し、T細胞を操作することで機能を最適化し、難治性の感染症を克服したいと考えている。

最近の発表

論文 (English-language journal)

  • Yamada T, Nabe S, Toriyama K, Suzuki J, Inoue K, Imai Y, Shiraishi A, Takenaka K, Yasukawa M, and Yamashita M. Histone H3K27 demethylase negatively controls the memory formation of Ag-stimulated CD8+ T cells. J. Immunol. Feb; 202(4):1088-1098, 2019.
  • Nabe S, Yamada T, Suzuki J, Toriyama K, Yasuoka T, Kuwahara M, Shiraishi A, Takenaka K, Yasukawa M, and Yamashita M. Reinforce the antitumor activity of CD8+ T cells via glutamine restriction. Cancer Science, Dec.109:3737-3750, 2018.
  • Suzuki J, Yamada T, Inoue K, Nabe S, Kuwahara M, Takemori N, Takemori A, Matsuda S, Kanoh M, Imai Y, Yasukawa M and Yamashita M. The tumor suppressor menin prevents effector CD8 T cell dysfunction via metabolic restriction by targeting mTOR activation. Nature Communications, Aug; 9: 3296, 2018.
  • Yamada T, Kanoh M, Nabe S, Yasuoka T, Suzuki J, Matsumoto A, Kuwahara M, Maruyama S, Fujimoto T, Sakisuka R, Yasukawa M, and Yamashita M. Menin plays a critical role in the regulation of the antigen-specific CD8+ T cell response upon Listeria infection. J. Immunol. Nov;197(10):4079-4089, 2016.
  • Yasuoka T, Kuwahara M, Yamada T, Maruyama S, Suzuki J, Taniguchi M, Yasukawa M, Yamashita M. The transcriptional repressor Gfi1 plays a critical role in the development of NKT1- and NKT2-type iNKT cells. Plos One, June; 11(6):e0157395, 2016.
  • Nagy-Szakal D, Mir AV.S, Harris R.A, Dowd S.E, Yamada T, Lacorazza H.D, Tatevian N, Smith C.W, Kellermayer R. Loss of omega-6 fatty acid induced pediatric obesity protects against murine colitis. FASEB J., Aug; 29(8):3151-9, 2015.
  • Lee P-H*, Yamada T*, Park CS, Shen Y, Puppi M, Lacorazza H.D. G0S2 modulates homeostatic proliferation of naïve CD8+ T cells and inhibits oxidative phosphorylation in mitochondria. Immunol Cell Biol, Aug; 93(7):605-15, 2015. *equally contributed
  • Kuwahara M, Suzuki J, Tofukuji S, Yamada T, Kanoh M, Matsumoto A, Maruyama S, Kometani K, Kurosaki T, Ohara O, Nakayama T, Yamashita M. The Menin-Bach2 axis is critical for regulating CD4 T-cell senescence and cytokine homeostasis. Nature Communications, Apr 2: 5: 3555.2014.
  • Yamada T, Park CS, Shen Y, Rabin R.K., Lacorazza H.D. G0S2 inhibits the proliferation of K562 cells by interacting with nucleolin in the cytosol. Leukemia Research, Feb; 38: 210-217, 2014.
  • Yamada T, Park CS, Lacorazza H.D. Genetic control of quiescence in hematopoietic stem cells. Cell Cycle, Aug; 12(15):2376-2383, 2013. Review
  • Yamada T, Park CS, Burns A, Nakada D, Lacorazza H.D. The cytosolic protein G0S2 maintains quiescence in hematopoietic stem cells. Plos One, May;7(5):e38280, 2012.
  • Park CS, Lee P-H, Yamada T, Burns A, Puppi M, Lacorazza H.D. Krüppel-like factor 4 promotes tissue-specific survival of natural killer cells during homeostasis. Journal of Leukocyte Biology, May; 91(5):739-50, 2012.
  • Sivina M, Yamada T, Park CS, Puppi M, Coskun S, Hirschi K, and Lacorazza H.D. The transcription factor ELF4 controls quiescence of endothelial cells and their resistance to myeloablative treatments in bone marrow. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, Feb; 31:1185-1191, 2011.
  • Yamada T, Gierach K, Lee P-H, Wang X, and Lacorazza H.D. Expression of the transcription factor ELF4 is regulated by the mTOR pathway in CD8+ T cells. J. Immunol. Oct; 185: 3824-3828, 2010.
  • Yamada T, Park CS, Mamonkin M, Lacorazza D. Transcription factor ELF4 controls the proliferation and homing of CD8+ T cells via the kuruppel-like factors KLF4 and KLF2. Nature Immunology June; 10(6):618-626, 2009.

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